Drug Design

Antonella Di Pizio und Maik Behrens vom Leibniz-Institut für Lebensmittel-Systembiologie an der TU München haben im Rahmen eines deutsch-israelischen Forschungsprojektes gemeinsam mit ihren Kooperationspartnern erstmals hochwirksame Aktivatoren für den Bitterrezeptor TAS2R14 entwickelt. Die neuen Substanzen dienen dazu, die noch unbekannten physiologischen Funktionen des Rezeptors zu erforschen, z.B. in der menschlichen Immunabwehr.

Das Wissenschaftlerteam publizierte seine Ergebnisse in der Fachzeitschrift Cellular and Molecular Life Sciences (Di Pizio et al., 2019; DOI: 10.1007/s00018-019-03194-2).

Bitter(geschmacks)rezeptor mit Gesundheitseffekt?

Erst seit etwa 15 Jahren ist bekannt, dass Menschen Bitteres mit Hilfe von 25 verschiedenen Rezeptorvarianten detektieren. Der TAS2R14 ist einer von ihnen. Im Gegensatz zu den meisten anderen Bitterrezeptoren, erkennt er eine große Bandbreite von Bitterstoffen. Neben sekundären Pflanzeninhaltsstoffen wie Koffein zählen auch Arzneistoffe zu seinen Aktivatoren. Der Bitterrezeptor ist aber nicht nur für die Geschmackswahrnehmung relevant. Aktuelle Befunde weisen darauf hin, dass er noch weitere physiologische Funktionen erfüllt, die für unsere Gesundheit bedeutsam sind. So findet er sich auf Lungen- und Hodenzellen und spielt eine Rolle bei der angeborenen Immunabwehr.

Alter Arzneistoff als Basis für modernes Drug Design

Um die vielfältigen Funktionen des TAS2R14 in den verschiedenen Organen und Geweben gezielt untersuchen zu können, sind u.a. hochwirksame (potente) Aktivatoren des Rezeptors notwendig. Mit Hilfe eines Struktur-basierten, computergestützten Modelling-Ansatzes ist es dem deutsch-israelischen Wissenschaftlerteam nun erstmals gelungen, drei solcher hochpotenten Substanzen zu synthetisieren. Ausgangssubstanz für das Drug Design war der Arzneistoff Flufenaminsäure. Der altbekannte Wirkstoff zählt zu den nicht-steroidalen Antirheumatika und ist in Muskel- und Gelenksalben enthalten. Er wirkt entzündungshemmend und schmerzstillend indem er Enzyme blockiert, welche die Ausschüttung von Prostaglandinen fördern.

„Wir haben uns für diesen Wirkstoff als Basis für unsere Untersuchungen entschieden, da er den Rezeptor bereits in geringsten Konzentrationen stimuliert. Das heißt, etwa acht millionstel Gramm des Stoffs pro Liter reichen hierfür bereits aus“, erklärt Bioinformatikerin und Erstautorin Antonella Di Pizio. Die neuen Derivate seien extrem potente Aktivatoren, wirksamer als der bekannte Arzneistoff und sollen künftig als Werkzeug bei Funktionsstudien zum Einsatz kommen, so die Forscherin weiter.

Neues Forschungsgebiet „Pharmakonutrition“ mit systembiologischem Ansatz

„Aufgrund der vielen neuen Befunde, begreifen wir heute Bitterstoffe nicht mehr nur als rein geschmacksgebende, sondern auch als medizinisch wirksame Nahrungskomponenten“, sagt Molekularbiologe Maik Behrens. „Ebenso sind heute Bitterrezeptoren nicht mehr nur als Sensoren zu sehen, die uns vor dem Verschlucken potentiell giftiger Substanzen warnen.“ Die Zusammenhänge zwischen Bitterstoffen, Bitterrezeptoren und dem menschlichen Organismus zu erforschen, erfordere einen neuen, weitgreifenden systembiologischen Ansatz, so der Biologe weiter. Das Leibniz-Institut verfolgt diesen, indem es molekulare Grundlagenforschung mit neuesten Methoden der Bioinformatik und Hochdurchsatztechnologien kombiniert.

Originalpublikation

Di Pizio A, Waterloo LAW, Brox R, Löber S, Weikert D, Behrens M, Gmeiner P, Niv MY (2019) Cellular and Molecular Life Sciences, DOI: 10.1007/s00018-019-03194-2. Rational design of agonists for bitter taste receptor TAS2R14: from modeling to bench and back

Weitere Informationen und Kontakt

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