Verbesserte Antibiotika
Um medizinische Wirkstoffe zu verbessern, müssen sie häufig angepasst werden – etwa durch chemische Veränderung. Nun haben Forschende einen neuen Ansatz entwickelt.
25.01.2024 · News · Leibniz-Institut DSMZ-Deutsche Sammlung von Mikroorganismen und Zellkulturen GmbH · Lebenswissenschaften · Forschungsergebnis
Forschende rund um Professorin Dr. Yvonne Mast, Leiterin der Abteilung Bioressourcen für Bioökonomie und Gesundheitsforschung am Leibniz-Institut DSMZ-Deutsche Sammlung von Mikroorganismen und Zellkulturen, haben eine neue Methode zur Veränderung (Derivatisierung) von Antibiotika entwickelt. Antibiotika sind medizinisch wichtige Wirkstoffe, die häufig von Mikroorganismen produziert werden. Solche Naturstoffe besitzen oft eine chemisch komplexe Struktur und lassen sich entsprechend schwer oder gar nicht chemisch herstellen oder durch semi-Synthese verändern. Um die Wirkungsweise der Substanzen zu verbessern oder, wie bei Antibiotika, beispielsweise resistenzbrechende Eigenschaften zu erzeugen, ist eine Anpassung der Substanzen aber häufig erforderlich. Eine Alternative zur chemischen Veränderung der Substanzen, der Derivatisierung, bietet die Mutasynthese. Hierbei werden Mutanten der Mikroorganismen erstellt, die ein Antibiotikum produzieren. Dabei werden die Gene für die Antibiotika-Vorstufe(n) inaktiviert, so dass diese nicht mehr von dem Mikroorganismus selbst produziert werden können. Durch „Zufütterung“ von veränderten Vorstufen, den Vorstufenderivaten, zu den Mutanten werden diese dann in das Antibiotikavorläufermolekül eingebaut und auf diese Weise neue Antibiotika-Derivate hergestellt.
Mutasyntheseansatz zur Veränderung eines Antibiotikums
In der kürzlich in einer international renommierten Fachzeitschrift veröffentlichten Studie der Arbeitsgruppe von Professorin Mast wird ein neuer Mutasyntheseansatz zur Derivatisierung des Antibiotikums Pristinamycin I beschrieben. Pristinamycin ist ein Streptogramin-Antibiotikum, das Mediziner als Notfallmedikament gegen resistente Krankheitserreger einsetzen. „Wir haben Pristinamycin I basierend auf der Aminosäure-Vorstufe Phenylglycin durch Mutasynthese modifiziert.“, erläutert die Antibiotika-Forscherin Yvonne Mast. „Dies war nur möglich, da wir in einer vorangegangenen Arbeit die Phenylglycin-Biosynthesegene identifiziert und funktionell charakterisiert haben. In der aktuellen Arbeit konnten wir dadurch zwei neue halogenierte, bioaktive Pristinamycin I-Derivate erzeugen. Die Neuartigkeit der aktuellen Studie ist darin begründet, dass wir an die Mutasynthese noch einen Biotransformationsprozess angekoppelt haben, über den die Phenyglglycin-Derivatvorstufe durch einen genetisch manipulierten Bakterien-Stamm (E. coli-Stamm) bereitgestellt wird. Dies ist bislang der einzige so beschriebene biotechnologische Prozess, den wir als Mutasynthese 2.0 bezeichnen.“, fasst die Professorin die Forschungsergebnisse zusammen.
Originalpublikation
Hennrich O, Weinmann L, Kulik A, Harms K, Klahn P, Youn J-W, Surup F, Mast Y (2023) Biotransformation-coupled mutasynthesis for the generation of novel pristinamycin derivatives by engineering the phenylglycine residue. RSC Chem Biol. 4:1050-1063.
doi: 10.1039/d3cb00143a.